動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展第一階段：系統(tǒng)性炎癥。內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的持續(xù)釋放，形成動(dòng)脈粥樣硬化特有的慢性內(nèi)源性炎癥循環(huán)。緩解系統(tǒng)性炎癥被認(rèn)為是GLP-1RAs提供心臟保護(hù)作用的另一重要機(jī)制

• T2D患者中，GLP-1RAs治療（如度拉糖肽、利拉魯肽和艾塞那肽），均顯著降低了血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的水平。

• C反應(yīng)蛋白（CRP）作為IL-6信號(hào)下游的促炎生物標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)不良心血管結(jié)局，其水平在使用司美格魯肽、度拉糖肽、利拉魯肽及艾塞那肽的患者中均有下降。
  

• 在人類(lèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者分離的巨噬細(xì)胞中，利拉魯肽治療顯著降低白介素-1β（IL-1β）表達(dá)。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展第二階段：?jiǎn)魏思?xì)胞的募集與浸潤(rùn)。內(nèi)皮分泌的促炎細(xì)胞因子促進(jìn)循環(huán)免疫細(xì)胞，尤其是單核細(xì)胞的募集。GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）具有抗炎作用，部分研究表明其能夠減少單核細(xì)胞的募集。

• 放射性示蹤素成像顯示，司美格魯肽著減少高膽固醇飲食兔主動(dòng)脈中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

• 在ApoE缺陷小鼠中，利拉魯肽和艾塞那肽治療顯著降低主動(dòng)脈根部附近單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的積聚。

• 單核細(xì)胞募集減少的一個(gè)潛在機(jī)制是抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），MCP-1促進(jìn)單核細(xì)胞從骨髓向外周血及內(nèi)皮遷移。GLP-1RAs，尤其是利拉魯肽，能夠降低人類(lèi)血漿、內(nèi)膜切除樣本、外周血單核細(xì)胞，以及高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)小鼠中的MCP-1表達(dá)和分泌。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展第三階段：炎性巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞形成。GLP-1RAs通過(guò)抑制促炎性巨噬細(xì)胞極化，可能發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。泡沫細(xì)胞是由大量膽固醇酯積聚的活化巨噬細(xì)胞, GLP-1RAs還可通過(guò)阻斷泡沫細(xì)胞形成減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展第四階段：內(nèi)膜增厚與血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖。在健康血管中，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）富含肌纖維。當(dāng)受到高血糖和炎癥等環(huán)境刺激時(shí)，VSMCs會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦咴鲋澈瓦w移能力的表型。臨床上，VSMCs異常增生可表現(xiàn)為血管壁增厚、動(dòng)脈狹窄以及血管舒張功能受損。GLP-1RAs可能通過(guò)影響VSMC存活和增殖，從而緩解動(dòng)脈粥樣硬化。

• 在T2D患者中，利拉魯肽和艾塞那肽治療可降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度。

• 在糖尿病大鼠中，艾塞那肽治療可抑制VSMCs過(guò)度聚集和排列紊亂。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展第五階段：斑塊形成、破裂與血栓形成。伴隨遷移型血管VSMCs的積聚，脂質(zhì)和泡沫細(xì)胞在內(nèi)皮層內(nèi)滯留，形成脂紋并逐漸發(fā)展為具有纖維帽的成熟斑塊。GLP-1RA治療可能有助于減輕斑塊負(fù)擔(dān)，穩(wěn)定斑塊，改善血小板反應(yīng)性，減少血栓形成。

• 在胸痛患者中，循環(huán)GLP-1水平升高與冠狀動(dòng)脈CT血管造影評(píng)估的冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷減少相關(guān)。

• 在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型中，GLP-1RAs治療，尤其是司美格魯肽，可減少主動(dòng)脈竇、升主動(dòng)脈和髂分叉處的脂質(zhì)病變。

• 在一項(xiàng)針對(duì)T2D患者的試驗(yàn)中，利拉魯肽治療反而觀察到纖維性斑塊體積增加。

• 在STOP研究中，1年司美格魯肽治療使T2D患者的冠狀動(dòng)脈斑塊從非鈣化成分向鈣化成分轉(zhuǎn)化。

• 在斑塊破裂后的病理過(guò)程中，GLP-1RA治療可抑制血小板活化和聚集、血栓形成，并增強(qiáng)血栓降解能力。