2025-07-22 13:54:39 by admin 
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編者按：在國內(nèi)，絕大多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)“糖萼(glycocalyx)”并不了解，醫(yī)學(xué)院的課程里也鮮有提及，檢索有關(guān)糖萼的中文文獻(xiàn)也寥寥無幾。Hans Vink教授在2000年之后的大量工作奠定了糖萼相關(guān)研究的基礎(chǔ)。C. Chen 等人的工作更是發(fā)現(xiàn)了利用Arterosil有效修復(fù)糖萼損傷的方法，對(duì)血管病變的改善有積極的作用。糖萼，是一個(gè)很好的標(biāo)志物，是各種血管病變過程中最早可以被觀察到的指標(biāo)。糖萼好則血管好，血管內(nèi)皮糖萼的損傷被認(rèn)為是多種心腦血管疾病的起點(diǎn)。MiAo等人提供了特殊的顯微成像方法，為無創(chuàng)觀察測量人體糖萼狀態(tài)提供了技術(shù)基礎(chǔ)。目前Zhao等人正試圖嘗試?yán)蒙锾结樇夹g(shù)來實(shí)現(xiàn)對(duì)人體內(nèi)皮糖萼進(jìn)行特異性的標(biāo)記。這篇科普小文簡要總結(jié)了目前可檢索到的糖萼相關(guān)文獻(xiàn)，并咨詢了相關(guān)專家的修改建議，希望對(duì)各位讀者了解糖萼有所幫助。
01/糖萼與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈的一種炎癥性病變，可使動(dòng)脈管壁增厚、變硬，失去彈性、管腔狹窄。動(dòng)脈硬化是隨著年齡增長而出現(xiàn)的血管疾病，通常是在青少年時(shí)期發(fā)生，至中老年時(shí)期加重。動(dòng)脈粥樣硬化可以導(dǎo)致多種臨床癥狀，其中后果最嚴(yán)重的是易損斑塊破裂，形成血栓，阻塞血管，導(dǎo)致心梗或腦卒中，已成為國民主要死因。那動(dòng)脈斑塊是怎么產(chǎn)生的呢？目前普遍接受的理論主要包括代謝異常（膽固醇異常堆積）和血管內(nèi)皮損傷（如下圖）。脂代謝異常是動(dòng)脈硬化的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。膽固醇是人體必需物質(zhì)，除了用于合成各種甾醇類激素外，膽固醇還是所有細(xì)胞膜的重要組成部分。缺乏膽固醇可以導(dǎo)致激素代謝失調(diào)和大腦功能障礙等后果。膽固醇不溶于水，必須和蛋白質(zhì)結(jié)合才能在血液中輸送。血液中載有膽固醇和其他脂肪（如甘油三酯）的蛋白叫脂蛋白。來自食物的膽固醇高低，其實(shí)并不特別重要，更重要的是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。來自飲食和肝臟合成的膽固醇需要被脂蛋白輸送到全身各處，這個(gè)任務(wù)最終是由低密度脂蛋白（LDL）完成的；而細(xì)胞組織中多余的膽固醇也需要運(yùn)回肝臟處理，這個(gè)任務(wù)是由高密度脂蛋白（HDL）完成的，只有這種代謝平衡被打破才會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈斑塊。正常情況下，當(dāng)多余的膽固醇停留在血管內(nèi)膜時(shí)，HDL可以把它們?nèi)〕鲞\(yùn)走，這就是膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。LDL和HDL脂蛋白向血管內(nèi)皮輸送和提取膽固醇是根據(jù)細(xì)胞需要隨時(shí)處于動(dòng)態(tài)平衡的，只要兩者的比例不失調(diào)，膽固醇就不容易在血管壁上堆積起來。如果動(dòng)脈血管內(nèi)皮被不確定因素?fù)p傷（如高血糖，高血壓，高血脂等等），LDL攜帶膽固醇透過血管內(nèi)皮進(jìn)入血管內(nèi)膜。大量LDL滯留在血管內(nèi)膜被氧化并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，吸引血液中免疫細(xì)胞進(jìn)入后啟動(dòng)斑塊形成機(jī)制。這時(shí)如果膽固醇在局部血管壁上的堆積速度超出HDL的清理速度，斑塊就會(huì)不斷增大。如果局部炎癥還得不到控制，就極易形成易損斑塊。隨著對(duì)內(nèi)皮損傷機(jī)制研究的深入，一個(gè)新的生物標(biāo)志物開始走進(jìn)人們的視野--血管內(nèi)皮糖萼。有研究者認(rèn)為，糖萼損傷是血管內(nèi)皮原始損傷機(jī)制的核心，膽固醇異常堆積的前提是糖萼受損。糖萼是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一層膠狀粘膜，厚度僅在微米（μm）數(shù)量級(jí)。其骨架為蛋白質(zhì)和大分子多糖，其余90%以上為水分。血管內(nèi)皮細(xì)胞表面糖萼的存在，能減少血流阻力，同時(shí)使血液中各種細(xì)胞和生物分子不容易附著穿透血管內(nèi)皮細(xì)胞。這種叫糖萼的結(jié)構(gòu)在生物界并不罕見，比如活魚的表面就有這樣一層粘膜。它的存在使魚在水中游弋時(shí)的阻力大大減少，而且剛從水中撈出來的魚不容易用手抓住。荷蘭科學(xué)家Hans Vink教授團(tuán)隊(duì)工作幾年才成功地固定住活體動(dòng)物血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的骨架，并在2003年公布了由此拍攝到的第一張完整的血管內(nèi)皮糖萼電鏡圖像（見下），一舉奠定了當(dāng)代糖萼研究的里程碑。過去十幾年隨著生物科學(xué)研究手段的突飛猛進(jìn)，糖萼的研究不斷取得重大進(jìn)展，終于回答了困擾科學(xué)家多年的一些問題，那就是血管內(nèi)壁上這層微米（μm）級(jí)的粘膜會(huì)有多大的作用。這里只做一些簡單介紹:-調(diào)節(jié)血管通透性：小分子如水、糖和氨基酸等可以穿過糖萼與血管內(nèi)皮細(xì)胞作用。分子量越大越難通過糖萼。LDL是一個(gè)巨大的分子，正常情況下不能輕易通過完整的糖萼。換句話說，如果糖萼受損，大量LDL就會(huì)進(jìn)入動(dòng)脈血管內(nèi)膜。-抑制凝血過程：血液中的一些生物分子可以通過特殊作用和糖萼結(jié)合，這包括大量抗凝血因子。所以完整無損的糖萼使血管內(nèi)皮在正常生理環(huán)境下保持抗凝血機(jī)能。-控制血管表面炎癥：糖萼可以抑制血液中免疫細(xì)胞和血管內(nèi)皮接觸粘附。同時(shí)糖萼還可以通過結(jié)合血液中細(xì)胞因子（Cytokines）阻礙它們誘發(fā)炎癥反應(yīng)。-抗氧化作用：糖萼可以結(jié)合具有抗氧化作用的蛋白如超氧化物岐化酶和新生HDL，起到抵御血管內(nèi)皮氧化損傷的作用。-信號(hào)傳導(dǎo)作用：血管內(nèi)皮表面糖萼可以感應(yīng)血管內(nèi)血流速度及血流剪切壓力的變化，并將信號(hào)傳遞到內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞形態(tài)和功能變化。其中包括內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成隨血流剪切力增加，舒張血管和增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間連接以及信號(hào)溝通。這都是血管壁的重要生理功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼是一種纖細(xì)脆弱的可再生結(jié)構(gòu)，同時(shí)受到多種因素影響而處于不斷的降解合成動(dòng)態(tài)循環(huán)中。所以健康內(nèi)皮糖萼的密度和厚度也會(huì)在一個(gè)正常范圍內(nèi)波動(dòng)。目前已知多種疾病和亞健康狀態(tài)和血管內(nèi)皮糖萼損傷及結(jié)構(gòu)變化相關(guān)聯(lián)。研究表明，活性氧氮物質(zhì)引發(fā)的氧化應(yīng)激是造成內(nèi)皮糖萼過度降解的主要機(jī)制。氧化應(yīng)激一方面可以直接導(dǎo)致糖萼結(jié)構(gòu)破壞，另一方面還可以間接激活基質(zhì)金屬蛋白酶，乙酰肝素酶, 透明質(zhì)酸酶和神經(jīng)胺酸酶等降解內(nèi)皮糖萼。常見的心腦血管危險(xiǎn)因素都可以誘發(fā)血管內(nèi)皮糖萼損傷：-高血糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼破壞最大；-體內(nèi)炎癥反應(yīng)對(duì)糖萼有直接破壞作用，這也是長期炎癥的主要危害之一；-吸煙引發(fā)的氧化損傷可以迅速導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼水平降低。MiAo等人發(fā)現(xiàn)去除掉煙氣中的氧自由基可以消除血管損傷。-健康人如果緊張焦慮，精神壓力大，身體疲勞，睡眠不足，劇烈運(yùn)動(dòng)，也會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼水平短期降低；-不規(guī)則血流會(huì)破壞內(nèi)皮糖萼的正常生長。例如在血管彎曲和分叉的部位（如主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈竇），相對(duì)均勻的血液層流變?yōu)榉较蚝土魉俨灰?guī)則的湍流，導(dǎo)致內(nèi)皮糖萼短薄稀疏。某些已有斑塊后部也可以形成湍流，加速現(xiàn)有斑塊的發(fā)展并促進(jìn)新斑塊的形成；-老年人血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼水平比年輕人顯著降低，表明正常衰老過程可能導(dǎo)致糖萼再生能力下降。多種因素降低內(nèi)皮一氧化氮，分別導(dǎo)致高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化）
Dildar Konukoglu& Hafize Uzun. (2017)EndothelialDysfunction and Hypertension. In: Hypertension: from basic researchto clinical practice (Volume 2). pp511-540. Springer International Publishing AG. ISBN 978-3-319-44251-8
為了更好了解糖萼，認(rèn)識(shí)糖萼，多種工具被用來觀測糖萼。總體來講可以分為三大類：①檢測糖萼功能相關(guān)生物標(biāo)志物，間接反映糖萼狀態(tài)。例如不對(duì)稱二甲基精氨酸 (ADMA)競爭性抑制 NO 的產(chǎn)生，NO是內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)，ADMA的升高可能表明內(nèi)皮受損。②利用生化的方法直接測量外周循環(huán)中（游離狀態(tài)）的糖萼成分及其片段。③利用影像學(xué)的方法直接觀察糖萼在內(nèi)皮上的狀態(tài)。早在1966年, Luft等首次利用釕紅染色電鏡的方法觀察到了內(nèi)皮糖萼。2003年，荷蘭科學(xué)家Hans Vink教授團(tuán)隊(duì)公布了完整的血管內(nèi)皮糖萼電鏡圖像。此外，活體熒光顯微鏡，共聚焦掃描顯微鏡，雙光子掃描顯微鏡（TPLSM）等也被用在這個(gè)領(lǐng)域。早期工作往往需要獲取組織，固定染色之后才能進(jìn)行觀察，近年來，一些活體觀察取得了一定的進(jìn)展。這些觀察的局限性在于分辨率較低，無法得到更清晰的圖像信號(hào)。因此更進(jìn)一步的工作引入了生物探針來觀察糖萼。當(dāng)前的研究主要是利用凝集素(Lectin)和糖萼上的糖基結(jié)合特性來進(jìn)行。凝集素是一種無免疫源性蛋白質(zhì)，分子量為11000到335000之間，具有凝集紅細(xì)胞的特性，故稱凝集素。它能與糖蛋白中的糖基反應(yīng)。凝集素能與FITC熒光素，生物素，酶，膠體金等示蹤物結(jié)合，從而標(biāo)記糖萼。從一些研究成果來看，在小鼠模型中，它成功標(biāo)記了糖萼，還能做定量分析(Yoon, 2017)。在體外3D微流控模型中也有類似的應(yīng)用（Beyer，2021）。這些成果顯示了生物探針在觀察糖萼時(shí)可以提高分辨率，得到更好的信號(hào)，也為進(jìn)入人體研究糖萼打下了基礎(chǔ)。圖為基于免疫熒光成像計(jì)算小鼠血管內(nèi)皮糖萼厚度（Yoon, 2017）以上方法都存在各自的局限性，暫時(shí)還無法在臨床領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用。目前我們?cè)噲D建立一個(gè)新的方法，特異性的生物探針與AI影像結(jié)合，提供一種可以在臨床上簡便應(yīng)用的內(nèi)皮糖萼檢測技術(shù)。圖為Miao提供的無創(chuàng)條件下取得細(xì)胞級(jí)人體微血管的清晰影像
鑒于內(nèi)皮功能障礙是大多數(shù)心血管疾病的起始點(diǎn)，維持健康的血管內(nèi)皮可能是降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防心血管疾病的重要方法之一。目前尚沒有醫(yī)藥產(chǎn)品直接作用于內(nèi)皮糖萼, 一些早期數(shù)據(jù)表明糖萼再生化合物 (GRC) 可能對(duì)心血管有益。一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，在酶促去除內(nèi)皮糖萼后，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附增加，這種黏附增加在暴露于某些 GRC 的幾分鐘內(nèi)就會(huì)正?；?。在另外一項(xiàng)研究中,患有頸動(dòng)脈斑塊的成年人，每天服用含 GRC 的保健品 Arterosil，持續(xù)兩個(gè)月，采用MRI-PlaqueView分析其斑塊成分的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)斑塊的脂質(zhì)核平均減少了 56%，管腔狹窄顯著改善。基于越來越多的數(shù)據(jù)支持這些 GRC 的心血管益處以及 Arterosil 是一種天然產(chǎn)品這一事實(shí)，美國一些醫(yī)生已經(jīng)在臨床實(shí)踐中向患者推薦使用Arterosil，作為改善患者心臟健康的綜合方法的一部分。結(jié)合富含精氨酸、瓜氨酸和膳食硝酸鹽的飲食，保證充足睡眠和適度的鍛煉，并定期進(jìn)行血管內(nèi)皮測試，醫(yī)生現(xiàn)在有切實(shí)的方法來幫助患者實(shí)現(xiàn)或保持良好的血管內(nèi)皮健康，這將有助于降低他們未來發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。（本段內(nèi)容僅為事實(shí)列舉和觀點(diǎn)介紹，不涉及任何廣告推廣）“糖萼受損--膽固醇堆積--斑塊形成--斑塊破潰--心?；蜃渲?/span>”這整個(gè)流程中的任何一環(huán)的干預(yù)，均可能預(yù)防卒中的發(fā)生。對(duì)大眾來講，我們應(yīng)該進(jìn)一步意識(shí)到，細(xì)微的生活習(xí)慣，經(jīng)過身體蝴蝶效應(yīng)般的演變，就可能造成不可挽回的生命損失。比如：吸煙，焦慮，壓力大等不健康的生活習(xí)慣，合并高血糖和體內(nèi)炎癥等，會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼，進(jìn)而引發(fā)卒中連鎖反應(yīng)。打響糖萼保衛(wèi)戰(zhàn)，首先要摒棄不良生活習(xí)慣（吸煙，焦慮，壓力大），需注意脂蛋白與脂類的攝入，及時(shí)檢查監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)易損斑塊，及時(shí)干預(yù)（藥物或手術(shù)治療）；同時(shí)要保持人體處于健康水平（防治各類炎性疾?。?，防治各種合并癥（糖尿病、高血壓等）。對(duì)研究者來講，糖萼或許是攻克心血管疾病的一個(gè)新的切入點(diǎn)，但仍需更多的證據(jù)支持驗(yàn)證糖萼在心血管疾病中扮演的角色，以及更前沿的技術(shù)對(duì)糖萼在體直接成像，從而真正在臨床實(shí)踐中形成完整的“糖萼功能”診治體系，推動(dòng)我國心腦血管疾病防治事業(yè)的發(fā)展。- Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature. 1987;327(6122):524-526.
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